8月12日，我室田华雨等人在Nature Materials在线发表题为“An inherent T cell-activating mRNA delivery carrier for in vivo CAR T generation”的研究论文。该研究报道了一种无需抗体修饰、兼具固有T细胞激活能力的聚合物-脂质纳米颗粒（ERTLNPs），可通过系统性mRNA递送在体内直接生成功能性CAR-T细胞，并在肺纤维化、肝纤维化和胰腺癌模型中展现出良好的治疗效果，为“现货型”、可调控的体内CAR-T疗法提供了新的材料平台。

CAR T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了显著进展，但传统CAR T细胞的制备依赖体外T细胞分离、活化、基因改造与扩增等复杂流程，制备周期长、成本高，限制了其进一步规模化应用。利用mRNA直接在体内对T细胞进行瞬时工程化改造，有望绕过复杂的体外细胞制备过程，为体内原位CAR T细胞生成提供新的技术路径。然而，现有mRNA递送体系大多具有明显的肝脏趋向性，难以实现对T细胞的高效功能性转染；同时，静息T细胞的转染效率与其活化状态密切相关，现有策略通常依赖抗CD3/CD28抗体介导的预激活或抗体修饰载体，不仅增加了制备复杂性，持续的TCR相关刺激还可能引起T细胞功能障碍与耗竭。

ERTLNPs介导的体内T细胞活化和转染（图源自Nature Materials）

针对上述问题，研究团队构建了一种兼具固有T细胞活化能力与mRNA递送功能的聚合物–脂质纳米颗粒体系（ERTLNPs），用于体内原位CAR T细胞生成。与传统anti-CD3/CD28 Dynabeads刺激相比，ERTLNPs无需抗体偶联或额外预激活，即可有效促进原代T细胞活化与增殖，并提高mRNA转染效率；与此同时，ERTLNPs诱导的增殖型T细胞表现出较低的耗竭相关表型。机制研究表明，ERTLNPs分别通过细胞表面的胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）和胞内TM4SF5相关信号通路介导T细胞活化，两条信号通路共同汇聚至PI3K/AKT/mTOR信号轴，促进T细胞代谢重编程及效应功能增强。

经静脉系统给药后，ERTLNPs可介导脾脏富集的功能性mRNA表达，并优先转染脾脏T淋巴细胞。在此基础上，研究团队进一步利用ERTLNPs递送编码抗成纤维活化蛋白（anti-FAP）CAR的mRNA，在体内原位生成具有功能活性的FAP CAR T细胞，并在肺纤维化、肝纤维化及胰腺癌模型中验证了其治疗潜力。

综上，该研究建立了一种无需靶向配体修饰、兼具T细胞固有活化与mRNA递送功能的体内T细胞工程平台，将“mRNA递送—T细胞活化—CAR T细胞原位生成”整合于同一材料体系。该策略通过调控T细胞信号转导与代谢状态促进高效转染，为可控的体内CAR T细胞生成提供了新的材料设计范式，并展现出进一步临床转化的潜力。

该研究是在田华雨教授和方华攀副教授的共同指导下完成，田华雨、方华攀为论文的通讯作者，山东省肿瘤医院Chen Xiaoyuan为论文的共同通讯作者。厦门大学2023级博士研究生曹茜楠为论文的第一作者，该研究得到了国家自然科学基金、省市自然科学基金及中央高校基本科研业务费等项目的资助支持。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41563-026-02675-7